O microbioma intestinal e a obesidade
Desde 2007 que o estudo do microbioma humano foi incitado e sistematizado através do Human Microbiome Project (1). O microbioma humano representa o conjunto das comunidades ecológicas e dinâmicas de microrganismos que habitam diferentes locais do corpo humano, desde a pele, à cavidade oral e ao intestino. Estimativas apontam para que o microbioma humano possua mais de 1 trilião de microrganismos, estando aproximadamente em proporção de 1:1 com o número de células do corpo humano (2). O ecossistema mais explorado, diverso e rico é o microbioma intestinal. Sabe-se atualmente que o microbioma intestinal humano é constituído por mais de 1000 espécies, sendo, em indivíduos saudáveis, dominado por bactérias dos filos Bacteroidetes e Firmicutes(3).

As investigações dos últimos anos revelaram que o microbioma intestinal poderá ter um papel fundamental na etiologia e agravamento de várias doenças tanto a nível local quanto a nível sistémico. Em particular, a disbiose intestinal, isto é, um desequilíbrio no ecossistema microbiano intestinal, está associada à etiologia da obesidade, uma patologia metabólica crescente, associada a diversas comorbilidades e considerada uma pandemia no século XXI. De facto, segundo o relatório da Health at a Glance 2019, 37,1% das crianças e 67,6% dos adultos portugueses têm excesso de peso, sendo Portugal um dos países da OCDE com taxas de excesso de peso mais elevadas (4). Estudos recentes em modelos animais e em humanos demonstraram que a transferência de microbiota intestinal de indivíduos obesos para indivíduos saudáveis promove o aumento do peso destes indivíduos (5-8).  A evidência científica atual aponta para que um dos mecanismos responsável por esta relação causal entre o microbioma intestinal e a obesidade seja o aumento da extração de energia da dieta pelo microbioma intestinal. De facto, o microbioma intestinal permite ao hospedeiro extrair energia de alimentos que, de outro modo, não seriam digeridos. Este é o caso da fermentação de alguns hidratos de carbono e de fibras, que são convertidos pela microbiota intestinal em ácidos gordos de cadeia curta que, por sua vez, correspondem a 10% da dose energética diária humana e são fundamentais para as células do cólon e do fígado. Um estudo realizado em animais de laboratório reportou que ratinhos sem microbiota intestinal (conhecido por “germ-free”) pesam menos e perdem 2 vezes mais calorias nas fezes do que ratinhos convencionais com a mesma dieta (9). Em humanos, verificou-se que, quando adultos magros e obesos ingerem uma dieta com excesso de conteúdo calórico, os indivíduos magros perdem mais energia através das fezes do que indivíduos obesos (10). Para além disso, pensa-se que o microbioma intestinal poderá também contribuir para a inflamação sistémica. Alterações na composição do microbioma poderão promover a permeabilidade intestinal e a libertação de moléculas nocivas de origem microbiana, que, por sua vez, desencadearão uma resposta inflamatória por parte do sistema imunitário (11). Por estes motivos, um microbioma intestinal saudável é fundamental para a manutenção de um perfil inflamatório equilibrado e para a saúde metabólica do indivíduo.

A aquisição, a maturação e estabelecimento do microbioma é um processo desencadeado no início da vida. A maturação do microbioma é um processo moldado por interações tanto entre os microrganismos e o hospedeiro, como entre os próprios microrganismos, sendo que os microrganismos pioneiros irão condicionar os colonizadores subsequentes. Logo, o início de vida parece ser uma janela crítica para o estabelecimento do microbioma humano. Nesta fase, a mãe desempenha um papel fundamental como uma das fontes mais importantes de microrganismos para a criança. Depois do nascimento, numerosos fatores maternos influenciam este processo de colonização, como a dieta, doenças ou medicação. Por sua vez, vários estudos encontraram associações entre a composição da microbiota materna e marcos de desenvolvimento na criança, sugerindo que a colonização pela microbiota materna no início da vida pode deixar uma marca duradoura na biologia da criança (12-14).

A transmissão da microbiota entre mãe e filho com potencial de promover a obesidade tem sido sugerida como uma possível via de transmissão intergeracional da obesidade, sendo o peso materno o fator não relacionado com a criança que mais influencia o desenvolvimento da obesidade na infância e ao longo da vida (15). Uma vez que o início da vida representa uma janela crítica para a estimulação imunitária, a aquisição de uma microbiota intestinal disbiótica pode comprometer o desenvolvimento de um fenótipo imunitário equilibrado, ou seja, de um sistema imunitário saudável (16). Como consequência, vários autores demonstraram que, se a obesidade infantil persistir até à adolescência, o risco de desenvolver doença coronária e diabetes mellitus tipo 2 em idade adulta aumenta (17).  Assim, o processo de transmissão microbiana poderá comprometer não só a saúde da criança ao longo da sua vida, como também a de gerações futuras.

Por todas as razões enumeradas, consideramos essencial desvendar os mecanismos patofisiológicos da obesidade desde o início da vida e, em particular, compreender qual o papel do microbioma intestinal neste processo. Tendo em conta que o microbioma é um fator potencialmente modificável através da alteração da alimentação incluindo a toma de pré- e probióticos e de outras estratégias mais inovadoras como a terapia fágica, o estudo aprofundado do microbioma humano poderá desvendar novas estratégias para a prevenção da obesidade ainda no início da vida. Adicionalmente, estes estudos poderão também abrir caminho para o desenvolvimento de meios de diagnóstico precoce e estratégias terapêuticas inovadoras e personalizadas desde os primeiros dias da vida, permitindo a promoção da saúde humana.

Referências

1. A framework for human microbiome research. Nature. 2012;486(7402):215-21.

2. Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016;164(3):337-40.

3. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):51-.

4. OECD. Health at a Glance 20192019.

5. Parséus A, Sommer N, Sommer F, Caesar R, Molinaro A, Ståhlman M, et al. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut. 2017;66(3):429-37.

6. Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):15718-23.

7. Alang N, Kelly CR. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect Dis. 2015;2(1):ofv004.

8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-31.

9. Lee CJ, Sears CL, Maruthur N. Gut microbiome and its role in obesity and insulin resistance. Ann N Y Acad Sci. 2020;1461(1):37-52.

10. Jumpertz R, Le DS, Turnbaugh PJ, Trinidad C, Bogardus C, Gordon JI, et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):58-65.

11. Scheithauer TPM, Rampanelli E, Nieuwdorp M, Vallance BA, Verchere CB, van Raalte DH, et al. Gut Microbiota as a Trigger for Metabolic Inflammation in Obesity and Type 2 Diabetes. Front Immunol. 2020;11:571731-.

12. McDonald B, McCoy KD. Maternal microbiota in pregnancy and early life. Science. 2019;365(6457):984-5.

13.Tamburini S, Shen N, Wu HC, Clemente JC. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nature medicine. 2016;22(7):713-22.

14. Mueller NT, Whyatt R, Hoepner L, Oberfield S, Dominguez-Bello MG, Widen EM, et al. Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and risk of childhood obesity. International journal of obesity (2005). 2015;39(4):665-70.

15. Skrypnik D, Bogdański P, Zawiejska A, Wender-Ożegowska E. Role of gestational weight gain, gestational diabetes, breastfeeding, and hypertension in mother-to-child obesity transmission. Polish archives of internal medicine. 2019;129(4):267-75.

16. Neff CP, Krueger O, Xiong K, Arif S, Nusbacher N, Schneider JM, et al. Fecal Microbiota Composition Drives Immune Activation in HIV-infected Individuals. EBioMedicine. 2018;30:192-202.

17. Weihrauch-Blüher S, Wiegand S. Risk Factors and Implications of Childhood Obesity. Curr Obes Rep. 2018;7(4):254-9.

MGF 2020-30: Desafios e oportunidades
Editorial | Gil Correia
MGF 2020-30: Desafios e oportunidades

Em março de 2020 vivemos a ilusão de que algumas semanas de confinamento nos libertariam para um futuro sem Covid-19. No resto do ano acreditámos que em 2021 a realidade voltaria. Mas, por definição, a crise é uma mudança de paradigma. O normal mudou. Importa que a Medicina Geral e Familiar se adapte e aproveite as oportunidades criadas. A Telemedicina, a desburocratização e um ambiente de informação, amigável flexível e unificado são áreas que me parecem fulcrais na projeção da MGF no futuro.

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